基本信息 题目: High Intensity Focused Ultrasound-Responsive and Ultrastable Cerasomal Perfluorocarbon Nanodroplets for Alleviating Tumor Multidrug Resistance and Epithelial–Mesenchymal Transition 期刊:ACS NANO 影响因子:14.588 PMID:33175487 通讯作者:梁晓龙副研究员和王凡教授 作者单位:北医三院和北京大学 索莱宝合作产品: 产品名称 产品货号 DAPI Dihydrochloride 4',6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐 摘 要 缺氧是大多数实体肿瘤的典型特征,常常导致多药耐药(MDR),并导致化疗失败。缺氧还可促进上皮-间充质转化(EMT),加速肿瘤转移。许多化疗药物可进一步加重缺氧,从而促进转移。因此,缓解缺氧是化疗抑制MDR和EMT的必要条件。本研究中,作者构建了一种具有聚有机硅氧烷表面原子层和pH敏感肿瘤靶向肽的超稳定全氟化碳硅质体纳米液滴(D-vPCs-O2),用以实现氧气和阿霉素(DOX)在肿瘤区域的定点可控递送。利用HIFU触发DOX和氧气的共释放并同时增强超声成像,实现了成像引导下的药物递送。M-HIFU不仅触发了纳米液滴中的氧气释放,同时使肿瘤温度略微升高,加速肿瘤的血流灌注量,进一步改善肿瘤缺氧。由于硅质体超稳定的载药量,总体副作用也大大降低。化疗和缺氧的改善共同下调转化生长因子-β(TGF-β1)的表达量,导致EMT减轻,从而显著抑制肿瘤转移。当D-vPCs-O2+M-HIFU被用作新辅助化疗时,显著下调热休克蛋白,从而减少高温HIFU(H-HIFU)介导的高温热消融后的肿瘤复发。化学热疗彻底根除了肿瘤,且无复发和转移,为恶性程度高、易转移、缺乏有效治疗手段的三阴性乳腺癌提供了一条有前途的治疗途径。 研究内容及结果 1. D-PFH-vPC具有良好的载药稳定性和超声成像增强能力 利用四种常用的PFCs(PFP、PFH、PFOB和PFCE)制备了四种D-vPCs;同时,D-VPL是利用正常磷脂代替硅质体制备的。通过冷冻蚀刻扫描电子显微镜对四种D-VPC的形态进行了表征(图1a),发现所有D-VPC均为球形,直径相对均匀。对纳米液滴的理化特性进行分析(图1b-h),结果显示:研究发现D-PFP-vPCs缺乏形态稳定性和载药稳定性;而D-PFOB-vPCs和D-PFCE-vPCs的DOX包封效率低、对M-HIFU触发的DOX释放反应速度慢、缺乏增强超声成像的能力。D-PFH-vPCs同时具有良好的稳定性和增强超声成像的能力。 图1 2. vPCs-O2+M-HIFU可以有效缓解体外缺氧介导的MDR和EMT 作者首先检测vPCs的主动肿瘤靶向能力,在温和的酸性环境中用vPCs孵育细胞后的平均荧光强度是中性环境(pH7.2-7.4)中的2.5倍,显示了var7靶向酸性肿瘤环境的能力(图2a)。然后,检测了载氧vPCs对肿瘤缺氧状态的影响,结果显示:vPCs-O2+M-HIFU与细胞共孵育后,缺氧的4T1细胞转化为较低的缺氧状态(图2b);MDR相关基因如MDR1、HIF-1α和P-gp的表达量显著降低(图2c、d和e)。当用D-vPCs-O2+M-HIFU处理细胞时,与D-vPCs-N2+M-HIFU相比,DOX摄取增加了103.8%,细胞活力显著降低62.5%,细胞凋亡活性显著增加111.3%(图2f-h)。综上所述,D-vPCs-O2+M-HIFU超声可以缓解肿瘤细胞缺氧状态,下调MDR相关基因和蛋白表达,增加细胞内DOX积累。 进一步研究了D-vPCs-O2+M-HIFU对EMT的影响。经vPCs-O2+M-HIFU处理后,迁移和侵袭细胞数量分别显著减少70.8%和65.4%(图2i、j)。在D-vPCs-O2+M-HIFU处理后,与D-vPCs-N2+M-HIFU相比,迁移细胞和侵袭细胞的数量分别显著减少了67.0%和71.6%。ELISA定量EMT标记物的表达水平,结果如图2k所示,vPCs-O2+M-HIFU显著下调缺氧细胞TGF-β1和EMT标记物如钙粘蛋白E、Vimentin和Twist的表达水平,而低浓度DOX显著上调其表达水平。D-vPCs-O2+M-HIFU进一步下调已经上调的TGF-β1和EMT标记物。这表明vPCs-O2+M-HIFU可有效抑制肿瘤细胞的EMT转化。 图2 3. 体内荧光成像、生物分布和M-HIFU介导的药物释放研究 由于DOX不适用于活体成像,制备了Cy7-vPCs、Cy7-vPLs和Cy7-Doxil。静脉注射给单层4T1荷瘤BALB/c小鼠,体内荧光成像结果显示:Cy7-vPCs+M-HIFU的肿瘤荧光强度曲线下面积(AUC0-72h)比Cy7-vPCs的升高4.6倍(图3a和b);Cy7-vPCs+HIFU的AUC0-72h比Cy7-PCs+HIFU的高1.7倍(图3a,b)。中和的肿瘤AUC0-72h明显低于未处理的肿瘤,进一步显示了var7靶向酸性肿瘤微环境的能力。 采用双侧异种移植瘤评估Cy7-vPCs和D-vPCs的M-HIFU反应性。如图3c所示,静脉注射后,仅用M-HIFU超声处理肿瘤的一侧。MDA-MB-231荷瘤BALB/c裸鼠(图3d)或4T1荷瘤鼠(图3e)注射游离Cy7、Cy7-vPCs或Cy7-Doxil。注射Cy7-vPCs后,经M-HIFU超声处理的一侧肿瘤的荧光明显高于未经超声处理的另一侧肿瘤。DOX(或Cy7)的生物分布显示:D-vPCs+M-HIFU处理后,明显增加了在肿瘤中的DOX累积;显著降低了心脏中的DOX蓄积(图3g-h)。 图3 地 址: 北京市通州区中关村科技园区通州园金桥科技产业基地景盛南四街15号85A三层 联系人: 索莱宝-龚思雨 电 话: 010-50973130 传 真: Email:3193328036@qq.com
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文献解读|高强度聚焦超声响应的超稳定全氟化碳硅质体纳米液滴可用于减轻肿瘤多药耐药性和上皮-间充质转化
作者:北京索莱宝科技有限公司 2021-08-06T00:00 (访问量:3555)
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